Fluvoxamine

La fluvoxamine (nom de marque en Suisse ou en France : Floxyfral®, en France il existe au moins deux génériques du Floxyfral®, Fluvoxamine Mylan et Fluvoxamine Arrow) est un antidépresseur de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). La fluvoxamine est un médicament en général bien toléré¹. La fluvoxamine est très peu prescrite en France et en Europe, davantage aux États-Unis².
Covid-19
Une étude canadienne et brésilienne publiée en octobre 2021 a montré sa grande utilité contre la Covid-19 avec une importante réduction des cas graves et de la mortalité. Une autre grande étude californienne publiée à la mi-novembre 2021 va aussi dans le sens d’une efficacité de cette classe d’antidépresseurs contre la Covid-19, en particulier la fluvoxamine et la fluoxétine (un antidépresseur très prescrit). Une étude en pre-print (non revue par les pairs) publiée en octobre 2022 s’est montrée aussi très favorable à son utilisation contre la Covid-19. Lire davantage ci-dessous sous Remarques pour les références des études et plus d’informations

Noms :
Fluvoxamine, fluvoxaminum (nom latin), maléate de fluvoxamine (nom du sel, forme utilisée dans le médicament Floxyfral®), Fluvoxamini maleas PhEur (nom latin du sel)

Molécule :
C₁₅H₂₁F₃N₂O₂

Métabolisme :
Le temps de demi-vie de la fluvoxamine est de 15,6h. L’élimination est rénale.

Effets :
Antidépresseur (les effets sont basés sur l’inhibition du recaptage de la sérotonine dans les cellules nerveuses présynaptiques), anti-inflammatoire. Peut avoir un effet anti-Covid-19 (les mécanismes exacts n’étaient pas connus en 2021).

Indications :
– En cas de symptômes psychiques, tels qu’absence d’élan, tristesse, diminution de la capacité de concentration et des performances cérébrales, troubles du sommeil et états dépressifs
– Pour empêcher la réapparition de symptômes ou d’épisodes dépressifs chez les adultes
– Pour le traitement des troubles obsessionnels compulsifs chez les adultes et les enfants dès 8 ans.
– Off label (hors indication officielle) : contre la Covid-19, une étude (DOI : 10.1016/S2214-109X(21)00448-4) publiée en octobre 2021 a montré une très grande efficacité de la fluvoxamine contre la Covid-19 (lire davantage ci-dessous sous Remarques). Selon un article du Wall Street Journal du 29 décembre 2021, la fluvoxamine pourrait agir contre le variant Omicron du SARS-CoV-2, virus à l’origine de la Covid-19.

Effets secondaires :
Les effets secondaires possibles les plus courants sont l’indigestion, le manque d’appétit, la faiblesse, le malaise, l’agitation, l’anxiété, la somnolence, l’insomnie, les tremblements, la nervosité, les maux de tête, la transpiration, les battements cardiaques palpables et un pouls rapide³. La fluvoxamine peut provoquer un syndrome sérotoninergique lorsqu’elle est associée à des agents sérotoninergiques.
Pour la liste complète des effets secondaires, veuillez lire la notice d’emballage (ex. Floxyfral®).

Contre-indications :
Hypersensibilité, association avec des inhibiteurs de la MAO (ex. moclobémide, sélégiline), association avec la tizanidine, le ramelteon ou l’agomélatine (substrats du CYP1A2).
Pour la liste complète des contre-indications, veuillez lire la notice d’emballage (ex. Floxyfral®).

Interactions :
La fluvoxamine peut mener à de nombreuses interactions médicamenteuses. La molécule est un inhibiteur puissant du cytochrome CYP1A2 (ainsi que CYP2C et CYP3A4).
Pour la liste complète des interactions, veuillez lire la notice d’emballage (ex. Floxyfral®).

Sous quelle forme (forme galénique) ?
En Suisse, la fluvoxamine est disponible sous forme de comprimés pelliculés (aux dosages de 50 mg et 100 mg de maléate de fluvoxamine).

Posologie :
Les comprimés sont généralement administrés une ou deux fois par jour et indépendamment des repas.

Noms préparations en Suisse (état en octobre 2022, selon Compendium.ch) :
– Floxyfral® (100 mg) et Floxyfral® junior (50 mg)

Remarques :
– En Suisse, la fluvoxamine est disponible sur le marché depuis 1983 sous le nom de marque de Floxyfral®. En octobre 2021 (date de mise à jour de ce dossier), il n’existait pas de génériques sur le marché suisse. Dans d’autres pays (ex. France) il existe des génériques comme Fluvoxamine Mylan. Aux Etats-Unis, la fluvoxamine a été autorisée par la FDA en 1994⁴.
– Dans le monde, la fluvoxamine est utilisée depuis les années 1990 pour diverses pathologies et son profil de sécurité est bien connu⁵.
– Il n’est pas sûr qu’il existe des différences significatives entre les différents ISRS (ex. citalopram et escitalopram, fluoxétine, fluvoxamine, sertraline ou paroxétine). On estime que le citalopram présente moins de risques d’interactions que d’autres ISRS mais à un plus grand risque d’arythmie cardiaque.

Etude pre-print de 2022 (octobre) :
– Une étude prospective réalisée au Honduras publiée en pre-print, c’est-à-dire non revue par les pairs, le 4 octobre 2022 (DOI : 10.1101/2022.09.27.22280428) a montré une mortalité et une hospitalisation significativement plus faibles avec un traitement avec la fluvoxamine. Cette étude a pris en compte 657 patients ayant la Covid-19 (COVID+). Le site C19early.com qui analysait l’étude estimait le 5 octobre 2022 que le risque de mortalité était réduit de 95,6% et le besoin de thérapie en oxygène de 76,8% avec la prise de ce traitement. Le risque d’hospitalisation étant 53,7% plus bas.

Deux grandes études de 2021 :
– Une étude publiée le 27 octobre 2021 dans Lancet Global Health (DOI : 10.1016/S2214-109X(21)00448-4) portant sur presque 1500 participants a montré que la fluvoxamine était en mesure de réduire en moyenne un peu plus de 30% les hospitalisations chez les patients atteints de la Covid-19 et présentant des risques de formes graves. La fluvoxamine est prise au début des symptômes de la Covid-19⁶, elle agit donc comme thérapie et non en prévention (l’étude ne s’est pas intéressée à son utilisation préventive). Les auteurs de l’étude, qui a duré du 15 janvier au 6 août 2021⁷, ont dirigé des essais cliniques dans une dizaine d’hôpitaux brésiliens pour estimer si la molécule permet d’éviter les hospitalisations de patients atteints de la Covid-19 qui la reçoivent rapidement. L’étude a été effectuée auprès de plus de 700 patients prenant la fluvoxamine, comparés à un nombre équivalent de malades sous placebo, et sans que les soignants sachent quel traitement ils administraient (double aveugle). Ces patients présentaient au moins un facteur de risque : avoir plus de 50 ans, fumer, être diabétique ou ne pas être vacciné. Les chercheurs ont découvert que les patients qui ont reçu la fluvoxamine avaient 32% moins de risque d’être hospitalisés que ceux du groupe placebo (qui n’ont pas reçu l’antidépresseur). Pour les patients qui ont suivi exactement les recommandations – en anglais on parle de per-protocol population⁸ – en prenant pendant au moins 8 jours sur une durée de traitement de 10 jours, soit la fluvoxamine (100 mg 2 fois par jour) ou le placebo, la réduction était de 66% pour les hospitalisations et 91% pour la mortalité avec 1 mort dans le groupe fluvoxamine et 12 morts dans le groupe placebo. C’est plus ou moins le même taux de réduction de la mortalité des vaccins contre la Covid-19 à base d’ARN messager. Cela dit, le chercheur Otavio Berwanger, non associé à l’essai, dans un commentaire aussi publié par la revue, estime que cette étude laisse clairement penser que la fluvoxamine constitue une option efficace, sûre, peu coûteuse et plutôt bien tolérée pour traiter les malades du Covid-19 non hospitalisés. Toutefois, il relève aussi les limites de l’étude. Elle ne permet pas de conclure sur l’effet du médicament pour réduire les décès et, même en matière d’hospitalisations, ses conclusions sont affaiblies par le fait d’avoir mélangé deux critères. Les auteurs expliquent, eux, avoir aussi pris en compte les séjours en services d’urgence car les hôpitaux brésiliens ont été surchargés par la crise du Covid et n’auraient pas pu prendre en charge des patients qui en auraient eu besoin. Le professeur Edward Mills de la McMaster University au Canada est l’un des co-auteurs de l’étude. Les résultats présentés le 27 octobre 2021 étaient si significatifs que le comité qui suivait les données de l’étude a décidé d’arrêter les recherches, car il n’y avait plus d’avantages à continuer l’étude⁹. Le financement externe de cette étude a été assuré par FastGrants et The Rainwater Foundation.
– Une étude avec participation de chercheurs californiens publiée le 15 novembre 2021 dans JAMA Network (DOI : 10.1001/jamanetworkopen.2021.33090) a montré une réduction possible du risque de mortalité par Covid-19 pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Dans cette étude de cohorte multicentrique analysant les dossiers médicaux électroniques de 83’584 patients ayant reçu un diagnostic de Covid-19, dont 3401 patients à qui l’on a prescrit des ISRS, on a constaté qu’un risque relatif de mortalité réduit était associé à l’utilisation d’ISRS – en particulier la fluoxétine (ne pas confondre avec la fluvoxamine) – par rapport aux patients à qui l’on n’avait pas prescrit d’ISRS. Les résultats ont montré que les patients prenant de la fluoxétine avaient 28% moins de risques de mourir ; ceux prenant de la fluoxétine ou un autre ISRS appelé fluvoxamine avaient 26% moins de risques de mourir ; et l’ensemble du groupe de patients prenant n’importe quel type d’ISRS avait 8% moins de risques de mourir que les patients témoins appariés¹⁰. Les chercheurs estiment dans leur conclusion que des recherches supplémentaires par le biais d’essais cliniques randomisés de grande envergure sont nécessaires.
Mécanisme possible
La fluvoxamine est un antidépresseur mais est également un anti-inflammatoire. L’inflammation et la réaction excessive du système immunitaire sont les caractéristiques d’une infection grave par la Covid, ce qui pourrait expliquer pourquoi il semble être utile. Diverses études ont indiqué que les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et plus particulièrement la fluoxétine peuvent diminuer les niveaux des cytokines (molécules inflammatoires) et l’activité de signalisation de l’interleukine. Certains ISRS, comme la fluoxétine et la fluvoxamine, peuvent moduler la voie du récepteur sigma-1-IRE1, réduisant ainsi les aspects dommageables de la réponse inflammatoire.
Un autre mécanisme possible pourrait reposer sur un effet anti-céramide. En effet, les traitements antidépresseurs observés comme potentiellement efficaces contre la Covid sont ceux qui inhibent la sphingomyélinase acide (ASM), une enzyme présente dans les cellules et qui permet la synthèse de céramides, un sous-type particulier de lipides, à la surface des cellules ¹¹. Parmi les antidépresseurs inhibant le plus fortement cette enzyme figurent notamment la fluoxétine, la paroxétine et la fluvoxamine. L’inhibition de l’enzyme ASM a pour effet de réduire la quantité de céramides à la surface des cellules. On estime que les céramides sont capables de piéger et de regrouper les récepteurs ACE2 du virus, dont elles augmentent fortement l’infection par le SARS-CoV-2. La rapide diminution des céramides suite au blocage de l’enzyme ASM par certains traitements antidépresseurs freinerait donc nettement l’entrée du virus dans les cellules et sa capacité à se répliquer.
Autres études sur la fluvoxamine
D’autres petites études publiées fin 2020 et en 2021 avaient montré une possible efficacité de la fluvoxamine contre la Covid-19¹².
On peut citer notamment une étude publiée dans JAMA (DOI : 10.1001/jama.2020.22760) en novembre 2020 dans laquelle 80 patients avaient reçu la fluvoxamine juste après avoir été diagnostiqués de la Covid-19 et 72 ont reçu un placebo après le diagnostic ¹³. Dans le groupe qui a reçu la fluvoxamine, aucun patient n’a souffert de symptômes typiques de la Covid-19 comme l’essoufflement (difficultés à respirer) ou la pneumonie alors que 6 participants du groupe placebo ont souffert de ces symptômes.
Dans une autre étude dite observationnelle publiée en février 2021 dans Open Forum Infectious Diseases (DOI : 10.1093/ofid/ofab050), 65 personnes ont choisi de recevoir de la fluvoxamine (50 mg deux fois par jour) et 48 ont refusé. Après 2 semaines, aucune personne prenant la fluvoxamine n’a été hospitalisée alors que 6 personnes sur 48 ne prenant pas ce médicament ont été hospitalisées. Après 14 jours, des symptômes résiduels ont persisté chez aucune des 65 personnes traitées par la fluvoxamine et 60 % (29 sur 48) des personnes en observation.
Autres antidépresseurs à l’étude
Le prof. Edward Mills a expliqué au Wall Street Journal du 28 octobre 2021 (heure suisse) que d’autres antidépresseurs de la même famille (ISRS) comme la fluoxétine pourraient avoir le même effet favorable contre la Covid-19, des études sont actuellement en cours.
Expérience positive d’un médecin en Californie
Le 7 mars 2021, le grand média américain CBS expliquait que lors d’une épidémie de Covid-19 parmi les employés de la Golden Gate Fields, un hippodrome, un médecin de service a proposé de la fluvoxamine aux employés infectés par la Covid-19. Après 14 jours, aucun des 65 employés qui ont pris cette molécule n’ont été hospitalisé. Par contre, parmi les 48 qui n’ont pas pris la fluvoxamine, 6 (12,5%) ont été hospitalisés et un est mort¹⁴.

Sources & Références : 
Sources : 
CNN, CBS News, Pharmawiki.ch, Compendium.ch, [email protected] (journal de pharmaciens de l’Université de Bâle, Suisse), The Wall Street Journal, Keystone-ATS, Wired, Communiqué de presse, en anglais : le 27 octobre 2021, via EurekAlert.org, discussion de Xavier Gruffat avec un pharmacien au Brésil (le 28 octobre 2021), Inserm.
Littérature :
“100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020)
Références études :
Lancet Global Health (DOI : 10.1016/S2214-109X(21)00448-4), JAMA (DOI : 10.1001/jama.2020.22760), Open Forum Infectious Diseases (DOI : 10.1093/ofid/ofab050).

Rédaction : 
Xavier Gruffat (Pharmacien) et rédaction de Creapharma.ch.

Dernière mise à jour : 
05.10.2022

Crédits photos :
Adobe Stock – Cette page en portugais : fluvoxamina

1. CNN, 28 octobre 2021 – Cheap, generic anti-depressant may reduce severe Covid-19 disease, study finds
2. Inserm, Certains traitements antidépresseurs efficaces pour prévenir les formes sévères de Covid-19, vraiment ?, le 14 septembre 2021, accédé par Creapharma.ch le 15 novembre 2021
3. Site en allemand Pharmawiki.ch
4. The Wall Street Journal, le 29 décembre 2021
5. Communiqué de presse portant sur cette molécule, en anglais : le 27 octobre 2021, via EurekAlert.org
6. CNN, 28 octobre 2021 – Cheap, generic anti-depressant may reduce severe Covid-19 disease, study finds
7. Communiqué de presse de l’étude, en anglais : le 27 octobre 2021, via EurekAlert.org
8. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial
9. The Wall Street Journal, le 28 octobre 2021 (heure suisse)
10. Communiqué de presse de l’étude, via Eureaalert,COVID patients on SSRI antidepressants are less likely to die, UCSF-Stanford study finds
11. Inserm, Certains traitements antidépresseurs efficaces pour prévenir les formes sévères de Covid-19, vraiment ?, le 14 septembre 2021, accédé par Creapharma.ch le 15 novembre 2021
12. The Wall Street Journal, le 28 octobre 2021 (heure suisse)
13. CNN, 28 octobre 2021 – Cheap, generic anti-depressant may reduce severe Covid-19 disease, study finds
14. The Wall Street Journal, 29 décembre 2021