Clozapine

La clozapine est un médicament appartenant au groupe des neuroleptiques atypiques. La clozapine est surtout utilisée pour le traitement de la schizophrénie résistante à d’autres médicaments et pour la réduction à long terme du comportement suicidaire dans la schizophrénie et le trouble schizo-affectif.

Noms de la molécule :
Clozapine, Clozapinum PhEur (nom latin)

Formule de la molécule :
C₁₈H₁₉ClN₄

Métabolisme :
Le taux de demi-vie est d’en moyenne 6 h, mais avec de grandes variations possibles (de 6h à 30h). Il existe des métabolites actifs de la clozapine. L’élimination est principalement extra-rénale.

Effets :
Comme les autres neuroleptiques, la clozapine agit comme antagoniste de la dopamine. Avec les neuroleptiques atypiques comme la clozapine, il y a un blocage notamment des récepteurs D1 et D4. Les neuroleptiques typiques eux vont plutôt bloquer les récepteurs à la dopamine D2. La sélection des récepteurs D1 et D4 permet à la clozapine de ne pas présenter, ou très peu, d’effets secondaires dits extrapyramidaux et presque aucune augmentation du taux de prolactine dans le sang.

Indications :
– Schizophrénie, notamment la schizophrénie résistante à d’autres médicaments (en particulier les neuroleptiques classiques). Il est aussi possible d’utiliser la clozapine en cas de forts effets secondaires (dits extrapyramidaux) de neuroleptiques typiques.
– Réduction à long terme du comportement suicidaire dans la schizophrénie
– Trouble schizo-affectif
– Psychose dans l’évolution de la maladie de Parkinson.

Effets secondaires :
Les effets secondaires les plus courants sont la somnolence (peut apparaître jusqu’à presque 50% des personnes traitées), les vertiges, la prise de poids (parfois sévère ou très marquée), la constipation, la salivation excessive et l’accélération du rythme cardiaque (tachycardie). La clozapine peut prolonger l’intervalle QT et provoquer d’autres effets secondaires graves tels que des maladies cardiaques et des crises d’épilepsie¹.
La clozapine peut mener de façon occasionnelle (environ 0,6% des personnes traitées) à une agranulocytose, un grave effet secondaire au niveau de la composition du sang². L’agranulocytose survient souvent au début du traitement.

Contre-indications :
Les contre-indications sont nombreuses, voici une sélection :
– Agranulocytose provoquée par la clozapine
– Maladies cardiaques ou respiratoires sévères ou avancées
– Attention lors d’épilepsie (surtout lors de doses élevées de clozapine), d’insuffisance hépatique ou rénale
– Grossesse (à utiliser pendant la grossesse seulement en cas d’extrême nécessité)
– Allaitement

Interactions :
Les interactions sont nombreuses, notamment car la clozapine est un substrat du cytochrome CYP1A2.
La concentration de clozapine est influencée par la prise de café (caféine) et le tabac.
Des interactions sont possibles avec : les médicaments utilisés contre l’épilepsie, la dépression, l’hypertension, les infections à VIH (SIDA), les ulcères gastriques (cimétidine) les mycoses (antifongiques) ainsi que les antibiotiques (érythromycine, rifampicine, fluvoxamine et ciprofloxazine), les médicaments qui constipent, la caféine, les pilules contraceptives et les autres médicaments pour le traitement de maladies psychiques.

Forme galénique :
En comprimés (en tout cas en Suisse) de 25 mg, 100 mg et 200 mg.

Posologie :
La posologie habituelle pour un adulte (sauf exception ex. Parkinson) est comme dose d’initiation de 12,5 mg chaque 24h puis en dose d’entretien de 100 à 150 mg chaque 8h à 12h. La dose doit être augmentée progressivement, en général pendant une période de 3 semaines si le médicament est bien toléré. Ensuite (après plusieurs semaines) une dose par 24h de 300 mg peut être prise par le patient.
Attention, lors de psychose en lien avec la maladie de Parkinson la dose par 24h maximale est de 50 mg.
Points importants sur arrêt et réintroduction de la clozapine :
– Lors d’arrêt du traitement, diminuez la dose lentement.
– Il est important de réintroduire progressivement la clozapine après son interruption. Un article du journal français de référence Prescrire décrivait dans une édition de 2022 le cas d’une femme de 40 ans traitée depuis au moins 10 ans par la clozapine à la dose de 500 mg par jour et dont le traitement a été stoppé pendant 10 jours. Le traitement a ensuite été réintroduit directement à la dose de 400 mg par jour. Une heure après la première dose, elle a été retrouvée inconsciente en arrêt cardiaque. Elle a pu être réanimée mais a gardé des séquelles en raison d’une hypoxie cérébrale³. Après un arrêt d’au moins 2 jours, il convient de réintroduire la clozapine à raison de 12,5 mg une à deux fois le 1er jour, puis selon la tolérance, de l’augmenter progressivement jusqu’au niveau thérapeutique⁴.

Médicaments vendus en Suisse (selon le site Compendium.ch, état en octobre 2022) :
Original :
– Leponex®
Génériques :
– Clopin® eco 
– Clozapin-Mepha® comprimés 
– Clozapin Viatris®

Remarques :
– En Suisse, la clozapine est autorisée depuis 1972, sous le nom de Leponex®. Il existe désormais des génériques (lire la liste ci-dessus).
– La clozapine fait partie de la liste des médicaments essentiels de l’OMS⁵.
– Lors de schizophrénie, le médicament le plus efficace est la clozapine, plus que la rispéridone qui est un autre un neuroleptique atypique. Toutefois, la clozapine peut mener à une agranulocytose, un grave effet secondaire (lire aussi ci-dessus sous Effets secondaires)⁶. Dans certaines situations de schizophrénie (risque de suicide, inefficacité d’autres neuroleptiques), la clozapine reste un traitement de premier choix malgré ce grave risque d’effets secondaires.
Alternative :
– L’olanzapine, un autre neuroleptique atypique, peut s’avérer aussi efficace contre la schizophrénie. Toutefois, lors de pensées suicidaires et de risque de suicide, la clozapine est plus efficace que l’olanzapine⁷. On considère que les autres neuroleptiques atypiques comme l’olanzapine, l’aripiprazol, la quétiapine et la rispéridone ne sont pas autant efficaces que la clozapine mais ont l’avantage de ne pas mener à de l’agranulocytose.

Contrôle formule sanguine :
Le traitement avec la clozapine peut provoquer des modifications graves de la formule sanguine (manque de globules blancs). Lorsque ces troubles sont reconnus à temps et que le traitement est interrompu tout de suite (à effectuer sur ordre du médecin uniquement), ces troubles sont guérissables. C’est pourquoi il est important que les contrôles de votre formule sanguine soient effectués régulièrement :
– 1 fois par semaine pendant les 18 premières semaines de traitement, 1 fois par mois au moins par la suite.
– Votre médecin effectuera encore des contrôles de la formule sanguine même après arrêt complet de la la clozapine.

Sources & Références : 
Sources : 
Pharmawiki.ch, Compendium.ch, Pharmavista.ch.
Références et littérature :
“100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020).

Rédaction : 
Xavier Gruffat (Pharmacien)

Dernière mise à jour : 
26.10.2022

Crédits photos :
Adobe Stock

1. Site Internet suisse Pharmawiki.ch, accédé le 7 avril 2021
2. “100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020)
3. La Revue Prescrire, Clozapine : danger d’une réintroduction brusque, 463/2022/p345, via un article de Pharmavista.ch du 26 octobre 2022
4. Article de Pharmavista.ch datant du 26 octobre 2022
5. PDF: WHO Model List of Essential Medicines, 18th list, avril 2013
6. “100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020)
7. “100 wichtige Medikamente” – Infomed (2020)