Médicaments contre la Covid-19 (Paxlovid™, molnupiravir, fluvoxamine…)

Il existe de plus en plus de médicaments efficaces contre la Covid-19 qui font consensus parmi les scientifiques, notamment des anticorps pour certains très efficaces à prendre en milieu hospitalier sous forme d’injection. Creapharma.ch fait le point en ce 5 octobre 2022. Plusieurs études, comme une publiée fin 2021, ont montré un effet positif significatif sur la mortalité de la Covid-19 d’au moins deux antidépresseurs (fluvoxamine et fluoxétine). Une étude prospective réalisée au Honduras publiée en pre-print, c’est-à-dire non revue par les pairs, le 4 octobre 2022 (DOI : 10.1101/2022.09.27.22280428) a montré une mortalité et une hospitalisation significativement plus faibles avec un traitement avec la fluvoxamine. Cette étude a pris en compte 657 patients ayant la Covid-19 (COVID+). Le site C19early.com qui analysait l’étude estimait le 5 octobre 2022 que le risque de mortalité était réduit de 95,6% et le besoin de thérapie en oxygène de 76,8% avec la prise de fluvoxamine. Le risque d’hospitalisation étant 53,7% plus bas.

Médicaments utilisés à travers le monde contre la Covid-19

– Le Paxlovid™ ou PAXLOVID™ (en gélule ou capsule). Il s’agit d’un médicament en prise orale développé par le laboratoire américain Pfizer pour traiter la Covid-19. Pfizer avait annoncé le vendredi 5 novembre 2021 dans un communiqué de presse¹ que le Paxlovid™ permettait de réduire de 89% le risque d’hospitalisation ou de décès par rapport au placebo chez des adultes à haut risque non hospitalisés atteints de la Covid-19, selon les premiers résultats d’essais cliniques. Le Paxlovid™ est une association de 2 molécules, le PF-07321332 (pour le moment molécule avec un nom de code de Pfizer) et le ritonavir.
Plus d’informations sur le Paxlovid™

– Molnupiravir (en gélule, capsule). Le molnupiravir est une molécule antivirale indiquée contre la Covid-19. Ce médicament est disponible sur le marché depuis le 4 novembre 2021 au Royaume-Uni et en cas d’urgence dans l’Union Européenne (UE) depuis le 19 novembre 2021. Administré aux patients dans les jours qui suivent un test positif, le traitement en prise orale réduit de moitié le risque d’hospitalisation, selon un essai clinique mené par Merck, également appelé MSD en dehors des Etats-Unis et du Canada. Le molnupiravir est le premier produit de ce type à être mis sur le marché pour traiter la Covid-19, ce qui, après les vaccins, représente une avancée majeure dans la lutte contre la pandémie². Le molnupiravir est aussi efficace contre les variants du virus SARS-CoV-2 (ex. Delta). Dans l’UE le traitement devra être administré pour cinq jours, à raison de deux pilules quotidiennes. Le molnupiravir est capable de réduire le risque d’hospitalisation et de mort de 50% chez des patients souffrant de Covid-19 léger ou modéré lors de prise rapidement après les symptômes, selon le Wall Street Journal des 1er octobre 2021 et 4 novembre 2021, citant notamment un communiqué de presse du laboratoire. Selon les informations de Creapharma.ch, le molnupiravir n’a pas été beaucoup prescrit par les professionnels de la santé en 2022, il semble que le Paxlovid™ soit très souvent préféré.
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– Fluvoxamine (en comprimé) et d’autres antidépresseurs de la famille des ISRS comme la fluoxétine (en comprimé). La fluvoxamine (nom de marque en Suisse ou en France : Floxyfral®, en France il existe au moins deux génériques : Fluvoxamine Mylan, Fluvoxamine Arrow) est un antidépresseur de la classe des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Une étude publiée le 27 octobre 2021 dans Lancet Global Health (DOI : 10.1016/S2214-109X(21)00448-4) portant sur presque 1500 participants a montré que la fluvoxamine était en mesure de réduire en moyenne un peu plus de 30% les hospitalisations chez les patients atteints de la Covid-19 et présentant des risques de formes graves. La fluvoxamine est prise au début des symptômes de la Covid-19³, elle agit donc comme thérapie et non en prévention (l’étude ne s’est pas intéressée à son utilisation préventive). Les auteurs de l’étude, qui a duré du 15 janvier au 6 août 2021⁴, ont dirigé des essais cliniques dans une dizaine d’hôpitaux brésiliens pour estimer si la molécule permet d’éviter les hospitalisations de patients atteints de la Covid-19 qui la reçoivent rapidement. L’étude brésilienne a été effectuée auprès de plus de 700 patients, comparés à un nombre équivalent de malades sous placebo, et sans que les soignants sachent quel traitement ils administraient (double aveugle). Ces patients présentaient au moins un facteur de risque : avoir plus de 50 ans, fumer, être diabétique ou ne pas être vacciné. Les chercheurs ont découvert que les patients qui ont reçu la fluvoxamine avaient 32% moins de risque d’être hospitalisé que ceux du groupe placebo (qui n’ont pas reçu l’antidépresseur). Pour les patients qui ont suivi exactement les recommandations – en anglais on parle de per-protocol population⁵ – en prenant pendant au moins 8 jours sur une durée de traitement de 10 jours soit la fluvoxamine (100 mg 2 fois par jour) ou le placebo la réduction était de 66% pour les hospitalisations et 91% pour la mortalité avec 1 mort dans le groupe fluvoxamine et 12 morts dans le groupe placebo. C’est plus ou moins le même taux de réduction de la mortalité des vaccins contre la Covid-19 à base d’ARN messager.

ISRS (étude de cohorte multicentrique)
Une étude avec participation de chercheurs californiens publiée le 15 novembre 2021 dans JAMA Network (DOI : 10.1001/jamanetworkopen.2021.33090) a montré une réduction possible du risque de mortalité par Covid-19 pour les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS). Dans cette étude de cohorte multicentrique analysant les dossiers médicaux électroniques de 83’584 patients ayant reçu un diagnostic de Covid-19, dont 3401 patients à qui l’on a prescrit des ISRS, on a constaté qu’un risque relatif de mortalité réduit était associé à l’utilisation d’ISRS – en particulier la fluoxétine mais aussi la fluvoxamine – par rapport aux patients à qui l’on n’avait pas prescrit d’ISRS. Les résultats ont montré que les patients prenant de la fluoxétine avaient 28% moins de risques de mourir ; ceux prenant de la fluoxétine ou la fluvoxamine avaient 26% moins de risques de mourir ; et l’ensemble du groupe de patients prenant n’importe quel type d’ISRS avait 8% moins de risques de mourir que les patients témoins appariés⁶. Les chercheurs estiment dans leur conclusion que des recherches supplémentaires par le biais d’essais cliniques randomisés de grande envergure sont nécessaires.

– Dexaméthasone (en comprimé) et corticostéroïdes . Le dexaméthasone, un corticoïde avec un fort effet anti-inflammatoire très utilisé en médecine, réduirait la mortalité de 30% chez les malades les plus gravement atteints par la Covid-19, selon des résultats d’une étude anglaise publiée le 16 juin 2020 et réalisée notamment par l’Université d’Oxford dans le cadre de l’étude RECOVERY. Dans l’étude RECOVERY, les scientifiques étudient la pertinence de divers médicaments déjà approuvés comme remède contre la Covid-19. Plus de 11’500 patients de plus de 175 hôpitaux du Royaume-Uni auraient participé à l’étude. La partie de l’étude consacrée au dexaméthasone a inclus un total de 2104 patients qui ont reçu 6 mg de dexaméthasone une fois par jour pendant dix jours. 4321 patients ont servi de groupe témoin. La mortalité après 28 jours était la plus élevée parmi les patients sous respiration artificielle. Il était de 41% sans traitement à la dexaméthasone. Dans le groupe expérimental (avec dexaméthasone), il a diminué d’un tiers. Chez les patients qui ont reçu de l’oxygène mais qui n’ont pas été ventilés artificiellement, il a chuté d’un cinquième. Le traitement n’a eu aucun effet sur les patients qui n’avaient pas du tout besoin d’oxygène. Le dexaméthasone ne doit pas être donnée au début de la maladie, car il abaisse les défenses immunitaires. C’est d’ailleurs pour cela qu’il est efficace chez les patients sévèrement atteints : il réduit l’emballement du système immunitaire responsable de l’inflammation caractéristique des formes graves⁷. 
Corticostéroïdes pour l’inflammation des enfants (OMS)
L’Organisation mondiale de la santé (OMS) recommande depuis le 23 novembre 2021 des corticostéroïdes pour soigner les syndromes inflammatoires rares observés chez certains enfants atteints de coronavirus. Elle a révisé ses directives après trois études auprès de 885 patients. Ces syndromes sont graves et affectent plusieurs organes. Mais avec des soins adaptés, les enfants récupèrent, a affirmé l’OMS qui précise que les corticostéroïdes doivent être utilisés auprès de ceux qui sont hospitalisés. Les jeunes sont peu exposés à des maladies graves en raison du coronavirus. Mais des comorbidités étendent la possibilité de celles-ci⁸.

– Héparine (en piqûre, injection). L’héparine est un médicament anticoagulant. Alors qu’au début de la pandémie mondiale, on supposait que la Covid-19 était principalement une maladie touchant les poumons, on sait désormais que plusieurs systèmes fonctionnels du corps humain sont affectés après une infection par l’agent pathogène SRAS-CoV-2. L’un de ces systèmes fonctionnels est la coagulation sanguine. Les patients atteints de Covid-19 présentent un risque accru de thromboses et d’embolies, telles que des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus pulmonaires ou du myocarde, et même des thromboses veineuses profondes.
L’héparine à dose élevée réduit la mortalité de 78% de complications de Covid-19 s’il est administré chez des patients admis à l’hôpital avec des signes d’inflammations respiratoires, selon une étude publiée le 14 octobre 2021 dans le journal scientifique British Medical Journal (10.1136/bmj.n2400). L’étude a pris en compte 465 patients avec un âge moyen de 60 ans admis à l’hôpital avec une saturation en oxygène égale ou inférieure à 93%. Ces participants provenaient de 28 hôpitaux et de 6 pays différents. Les participants ont été assignés au hasard à recevoir de l’héparine à dose thérapeutique (228 participants) ou à l’héparine à dose prophylactique (237 participants). Il est important de noter que la prise d’héparine doit être réalisée seulement en milieu hospitalier et sous strict contrôle médical, on sait que l’héparine peut mener à des saignements parfois mortels si la molécule est mal dosée (mauvaise posologie). L’étude a aussi montré que l’héparine, à dose élevée (jusqu’à 4 fois la dose recommandée par l’OMS), doit être administrée entre le 7ème et le 14ème jour après le début des symptômes. On estime que l’héparine agit favorablement au niveau des alvéoles pulmonaires en détruisant des microthromboses. Ces dernières diminuant l’échange gazeux entre l’air des poumons et la circulation sanguine. L’héparine améliore aussi l’endothélium vasculaire.
Etude autrichienne (diminution également de la durée de l’infection) :
Des chercheurs de l’université de médecine de Vienne en Autriche ont montré que l’héparine de faible poids moléculaire a non seulement un effet bénéfique sur la survie des patients atteints de Covid-19, mais qu’elle influence également la durée de l’infection active par le SRAS-CoV-2. Les résultats ont été publiés le 5 octobre 2021 dans la revue scientifique Cardiovascular Research (DOI : 10.1093/cvr/cvab308). Dans une analyse multicentrique des patients atteints de la Covid-19 en Autriche à Vienne, Linz et Innsbruck, le groupe de chercheurs a observé que la coagulopathie associée à la Covid-19 se produit presque exclusivement chez les patients nécessitant des soins intensifs ou chez les patients qui décèdent des suites de la maladie. Les scientifiques autrichiens ont constaté que chez les patients qui recevaient de l’héparine à faible poids moléculaire, la durée de l’infection était en moyenne de quatre jours plus courte que chez les patients qui ne sont pas traités avec de l’héparine de faible poids moléculaire.

– Cocktail d’anticorps (en piqûre, injection). Il existe plusieurs anticorps qui peuvent permettre de lutter contre la Covid-19.
> Regn-Cov2. Ce médicament commercialisé par le laboratoire pharmaceutique suisse Roche appelé Regn-Cov2 a été autorisé par la FDA américaine dans le courant 2021 et depuis la mi-novembre 2021 dans l’Union Européenne (UE). Il s’agit d’une association de deux anticorps monoclonaux : casirivimab et imdevimab. En Europe, ce cocktail porte le nom de Ronapreve®. L’Organisation mondiale de la Santé (OMS) a officiellement recommandé ce traitement contre la Covid-19, mais seulement dans certains cas bien précis. Lire davantage ci-dessous sur d’autres anticorps.
Selon une étude en pre-print (pas encore reconnue par les pairs) publiée le 1er décembre 2021 (DOI : 10.1101/2021.11.30.21266756), le casirivimab et l’imdevimab administrés par voie sous-cutanée sont associés à une réduction du risque ajusté d’hospitalisation ou de décès chez les patients ambulatoires atteints de Covid-19 léger à modéré par rapport à l’absence de traitement et indiquent une faible différence de risque ajusté par rapport aux patients traités par voie intraveineuse. La réduction de la mortalité était importante, de 93%, selon le site spécialisé pour analyser les études contre la Covid-19 C19early.com.
> Le regdanvimab. L’anticorps regdanvimab (Regkirona®) de la société sud-coréenne Celltrion a été autorisé dans l’UE pour le traitement du Covid-19. En raison de sa longue demi-vie, une seule perfusion intraveineuse suffit, comme le résume le site suisse Pharmawiki.ch.
> Le sotrovimab (Xevudy), un traitement par anticorps, dont on a constaté qu’il réduisait jusqu’à 79% le risque d’hospitalisation et de décès dû au Covid-19 chez les adultes à haut risque. Il a été autorisé au Royaume-Uni début décembre 2021. Le sotrovimab est administré par perfusion intraveineuse pendant 30 minutes, selon CNN.
> Le banlanivimab et l’etesevimab, des anticorps développés par le laboratoire Eli Lilly. Ce cocktail est enregistré en Suisse contre la Covid-19 depuis novembre 2021, selon Swissmedic.

Médicaments (déjà) mis sur le marché mais avec une ou des études sérieuses montrant son efficacité limitée

– Remdesivir (en piqûre, injection). Il s’agit du premier médicament enregistré par la FDA contre la Covid-19, en octobre 2020. Le remdesivir est indiqué pour les personnes hospitalisées pour pneumonie et qui ont besoin d’un apport externe d’oxygène⁹. Mais une étude pré-publiée (pre-print) en octobre 2020 soutenue par l’OMS a montré que le remdesivir n’avait aucun impact sur le taux de mortalité chez des patients hospitalisés souffrant de Covid-19. L’étude a montré que le taux de mortalité étaient environ le même chez des patients hospitalisés après 28 jours qu’ils aient reçu du remdesivir ou un traitement médical standard sans cette molécule. Plus de 5000 patients hospitalisés ont été pris en compte dans cette étude. Cela dit, une étude américaine publiée également en octobre 2020 dans le New England Journal of Medicine a montré un effet plus positif du remdesivir, affirmant que les patients hospitalisés recevant cette molécule avaient un temps médian de récupération de 10 jours contre 15 jours pour ceux recevant un placebo. De plus, environ 11,4% des patients recevant du remdesivir sont morts après 29 jours contre 15,2% des patients recevant un placebo, une différence significative¹⁰. Le remdesivir est un promédicament d’un principe actif qui est métabolisé dans l’organisme en triphosphate et qui inhibe la synthèse de l’ARN viral en bloquant l’ARN polymérase dépendante à l’ARN et par conséquent la réplication virale¹¹.

– Tocilizumab (en piqûre, injection). Cet anticorps du laboratoire suisse Roche porte le nom en tout cas en Suisse de Actemra®. Cet anticorps monoclonal, semble diminuer la quantité de cytokines lors d’une réaction inflammatoire excessive, indiqué lors de tempête de cytokines (cytokine storm). Une étude publiée dans le European Journal of Internal Medicine en mai 2020, comme le relève le Wall Street Journal le 7 juin 2020, a découvert que 2 patients sur 62 recevant du tocilizumab sont morts contre 11 sur 23 morts dans un groupe ne recevant pas ce médicament mais avec des caractéristiques similaires. D’autres études sont encore nécessaire pour confirmer ou infirmer ces résultats, toujours selon le WSJ du 7 juin 2020. Le 1er août 2020, le WSJ toujours, mentionnait que le tocilizumab était utilisé en Italie chez des patients en état grave pour prévenir l’utilisation de respiration mécanique. En Suisse, le tocilizumab est également utilisé pour le traitement des patients atteints de Covid-19 avec une évolution sévère (syndrome de libération de cytokines). En 2021, suite à des nouvelles études plus petites négatives sur le tocilizumab contre la Covid-19, les scientifique se montrent plus critiques contre son utilité dans la Covid-19⁹.

– Cocktail d’anticorps (en piqûre, injection). Il existe plusieurs anticorps qui peuvent permettre de lutter contre la Covid-19.
> Le tixagevimab et le cilgavimab (nom de marque : Evusheld®), deux anticorps développés par AstraZeneca qui ont une longue demi-vie, avec une efficacité jusqu’à 12 mois¹². Le médicament protège contre l’infection et contre une évolution sévère de la Covid-19. Le médicament est administré sous forme d’injection intramusculaire. En octobre 2021, il se trouvait en phase d’enregistrement aux Etats-Unis (FDA) et en Europe (EMA). Ces anticorps se lient à la protéine de pointe (S) du SRAS-CoV-2 et empêchent le virus de se fixer aux cellules hôtes.
> Autres projets d’anticorps dans le monde. Le traitement “conserve une activité contre tous les variants testés qui posent problème, y compris les mutations clés de l’Omicron”, selon une déclaration publiée le 2 décembre 2021 par le fabricant GSK.
– Regdanvimab (enregistré dans l’Union Européenne) et sotromiab, des anticorps développés par les laboratoires GSK et Celltrion Healthcares.
– Baricitinibe, un médicament de Eli Lilly, utilisé à l’origine contre la PR et la dermatite atopique.

Médicaments qui manquent d’études sérieuses ou les études sont controversées, situation qui n’est pas encore claire

– Ivermectine (en comprimé). Lisez notre dossier complet à ce sujet (on attend toujours en octobre 2022 une grande étude clinique de l’Université d’Oxford pour y voir plus clair).

– Budésonide (en spray). Le budésonide est un principe actif anti-inflammatoire et anti-allergique du groupe des glucocorticoïdes de synthèse. Il est utilisé, entre autres, dans l’asthme, la bronchite, le rhume, les maladies inflammatoires de l’intestin et d’autres affections. Une étude publiée le 9 avril 2021 dans le journal de référence The Lancet (DOI : 10.1016/S2213-2600(21)00160-0) a montré un effet bénéfique du budénoside dans le traitement de la Covid-19. Ce médicament réduit le risque d’hospitalisation d’environ 90%, s’il est pris dans les 3 jours après le début des symptômes. Le budénoside semble être efficace dans les premiers stades de la Covid-19¹³. On peut toutefois citer une étude négative concernant l’utilisation du budénoside contre la Covid-19, cette étude a été publiée le 13 septembre 2021 dans le journal scientifique Gastrology (DOI : 10.1053/j.gastro.2021.09.011).

– Mélatonine (en comprimé). Plusieurs études, parfois très significatives comme une publiée le 11 octobre 2021 dans l’International Journal of Infectious Diseases (DOI : 10.1016/j.ijid.2021.10.012) et réalisée en Irak, ont montré un effet anti-covid-19 de la mélatonine.

– Vitamine D (en goutte par exemple). Lisez notre dossier sur la vitamine D.  

– Nitazoxanide (en comprimé). Quelques études ont montré une possible utilisation de cet antiprotozoaire contre la Covid-19. On peut citer une étude publiée le 1er juillet 2021 dans le journal EClinicalMedicine (DOI : 10.1016/j.eclinm.2021.100981) édité par The Lancet a montré la supériorité du nitazoxanide par rapport au placebo pour traiter le Covid-19 modéré. L’étude était un essai clinique pilote en double aveugle randomisé, en général une preuve d’étude clinique de qualité (double aveugle et randomisé). Cette étude montre une réduction possible de la mortalité contre la Covid-19 de 67%, à utiliser donc en post-traitement (en anglais late treatment). D’autres études, certaines aussi négatives, montrent une utilité en prévention du nitazoxanide contre la Covid-19.

Médicaments sans études sérieuses, à ne pas utiliser contre la Covid-19 selon la plupart des scientifiques

– Colchicine (en comprimé). On pensait à un moment que ce médicament contre la goutte pouvait être efficace contre la Covid-19. Mais selon une étude publiée en mai 2021 en pre-print (non revue par les pairs) avec le no DOI  10.1101/2021.05.18.21257267, la colchicine ne semble pas efficace contre la Covid-19.

– Hydroxychloroquine (en comprimé). Le puissant journal conservateur The Wall Street Journal, plutôt proche de Donald Trump qui a moment donné valorisait le médicament, estimait dans un article publié le 1er août 2020 que l’hydroxychloroquine n’avait aucun effet contre la Covid-19. Plus d’informations à ce sujet dans notre article sur la Covid-19 (sous Traitements)

– Azithromycine (par ex. en comprimé). En 2020, l’azithromycine a été étudiée en combinaison avec l’hydroxychloroquine, médicament contre le paludisme, pour le traitement de la Covid-19. Le 1er août 2020, le journal américain conservateur de qualité The Wall Street Journal, plutôt proche politiquement de Donald Trump qui a beaucoup défendu l’utilisation de l’hydroxychloroquine, estimait dans un article que l’hydroxychloroquine était inutile autant en prévention qu’en traitement de la Covid-19. Toujours selon le Wall Street Journal, l’efficacité de l’azithromycine en prise seule contre la Covid-19 n’était pas prouvée scientifiquement à la mi-2020.

– Statines (en comprimé). Les résultats d’une étude menée par la Johns Hopkins Medicine auprès de près de 4’500 patients hospitalisés pour Covid-19 sur une période de quatre mois ont montré probablement aucun impact – positif ou négatif – sur la mortalité liée à la Covid-19 et peuvent être associées à un risque sensiblement accru – près d’une chance sur cinq – de maladie plus grave. L’étude a été publiée le 10 septembre 2021 dans la revue PLOS ONE (DOI : 0.1371/journal.pone.0256899). D’autres études publiées en 2021 avaient montré un possible effet positif des statines contre la Covid-19. Lire : Covid-19 : l’utilisation de statines serait associée à une augmentation de la survie dans les cas graves (études)

Article mis à jour le 5 octobre 2022. Par Xavier Gruffat (pharmacien, dipl. EPF Zurich, MBA). Sources : études mentionnées dans l’article, The Wall Street Journal, Wired, Reuters, Keystone-ATS (agence de presse suisse), Folha de S.Paulo (plus grand journal d’Amérique du sud), RTS (émission Forum du 18 octobre 2021), Pharmawiki.ch, Yahoo.
Interview réalisé par e-mail entre Pharmapro/Creapharma et le Prof. Edward Mills entre les 28 et 29 octobre 2021, magazine américain Prevention (édition octobre 2021), C19early.com. 
Crédits photos : Adobe Stock.

1. PFIZER’S NOVEL COVID-19 ORAL ANTIVIRAL TREATMENT CANDIDATE REDUCED RISK OF HOSPITALIZATION OR DEATH BY 89% IN INTERIM ANALYSIS OF PHASE 2/3 EPIC-HR STUDY, 5 novembre 2021, le lien marchait à cette date
2. AFP, dépêche du 1er octobre 2021
3. CNN, 28 octobre 2021 – Cheap, generic anti-depressant may reduce severe Covid-19 disease, study finds
4. Communiqué de presse de l’étude, en anglais : le 27 octobre 2021, via EurekAlert.org
5. Effect of early treatment with fluvoxamine on risk of emergency care and hospitalisation among patients with COVID-19: the TOGETHER randomised, platform clinical trial
6. Communiqué de presse de l’étude, via Eureaalert,COVID patients on SSRI antidepressants are less likely to die, UCSF-Stanford study finds
7. News de Keystone-ATS, le 15 octobre 2020
8. Agence de presse suisse Keystone-ATS, avec notre partenaire Pharmapro.ch qui est client de l’agence. Le 23 novembre 2021
9. Folha de S.Paulo, 11 octobre 2021
10. The Wall Street Journal, édition du 17 octobre 2020
11. Pharmawiki.ch, consulté le 8 février 2020, Folha de S.Paulo, édition d’avril 2020
12. Site en allemand Pharmawiki.ch, accédé le 21 octobre 2021
13. Selon le média allemand Bild.de.